激发各类经营主体的内生动力和创新活力

东曜药业现运行的全自动制剂灌装生产线是一条o-RABS的全自动灌装联动线，生产环境严格控制在B+A条件，采用一次性灌装系统，包括药液混匀、过滤、储液、灌装，适用于2R-20R标准型西林瓶的无菌灌装，生产产能可达300瓶/分钟。

《十四五医药工业发展规划》中提出疫苗领域重点发展新型新冠病毒疫苗、疱疹疫苗、多价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、多联多价疫苗等产品，还重点发展CAR-T、CAR-NK等免疫细胞治疗、干细胞治疗、基因治疗产品和特异性免疫球蛋白等，重点开发超大规模细胞培养技术、抗体药物等新型生物药的产业化制备技术。而外源性核酸残留的控制，会对生产工艺、规模放大、生产效率等产生一定程度的制约，那么如何能够二者兼得呢？为此，义翘神州将举办一场《生物制品中宿主核酸的去除方案：GMP超级核酸酶及超敏核酸酶残留检测试剂盒的应用》的在线讲座。

我国药典2020年版三部规定，以细胞基质生产的生物制剂DNA残留量不能超过100pg/剂，以细菌或真菌基质生产的疫苗DNA残留量不能超过10ng/剂。各类生物制品可用于预防和治疗疾病，关系到患者和健康人的用药安全。有些残留DNA可能携带HIV病毒或者Ras致癌基因，DNA感染性风险可能比致瘤风险更高。生物制品中的外源宿主核酸该怎么去除呢？结合GMP超级核酸酶的应用分享解决方案 2022-07-13 09:31 · 生物探索 生物制品领域迎来空前的发展机遇。口服类成品中残留DNA不高于100ug/剂。

因此，在生物制品的生产工艺中必须有去除核酸残留的步骤，确保生物制品的中的核酸残留满足相应法规的要求。本次讲座将为大家介绍生物制品中去除核酸残留的重要性及常用方法，GMP超级核酸酶在核酸去除过程中的应用，以及如何利用高灵敏度的核酸酶残留试剂盒检测生物制品中的酶残留量。作为中国首个选择性RET抑制剂，普吉华®（普拉替尼胶囊）已获中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者、治疗晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）及RET融合阳性甲状腺癌（TC）患者。

值得注意的是，作为基石药业首款获批产品，普吉华®上市一周年取得了不俗的商业化效果相关研究结果以Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting为题，发表在Nature Biotechnology上。但是，新型流感疫苗的研发是一个漫长且艰难的过程，对于未来流感疫苗市场如何，我们拭目以待。2018-2020年间，华兰疫苗流感疫苗批签发数量占国内流感疫苗市场的比例分别为52.77%、42.02%和40.16%，四价流感病毒裂解疫苗批签发数量占国内四价流感病毒裂解疫苗市场的比例分别为100%、86.10%和61.41%[3]。

■ 金迪克生物：专注新型疫苗开发及产业化截至目前，金迪克获批上市的流感疫苗产品仅有一款，为四价流感病毒裂解疫苗，是传统三价流感疫苗的升级产品。接种疫苗是有效预防流感的手段之一，因此，研发出高效的流感疫苗很有必要。

基于此，研究人员借鉴PROTAC化学小分子药物的设计原理，将这种生物学机制运用到了PROTAC病毒疫苗的设计中。■ 华兰疫苗：国内最大流感疫苗商作为国内最大的流感疫苗商，华兰疫苗于今年2月18日登陆科创板，其目前已经上市的疫苗包括流感病毒裂解疫苗、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗等。近年来，华兰疫苗的流感疫苗批签发量始终稳居业内首位。二是加速蛋白质降解以清除子代病毒组装所需的‘原料。

结果显示，与野生型流感病毒相比，M1-PTD在这些动物体内的复制能力显著降低，也即说明流感病毒在动物体内通过使用宿主蛋白降解机制而大大减毒[1]。摘要：流感是由流感病毒引起的一种呼吸道传染病，传播速度极快。图3 M1-PTD在动物体内的安全性评估（图源：Nature Biotechnology）接下来，研究人员又通过动物试验对M1-PTD诱导的免疫反应进行测试。2022-07-11 08:44 · 生物探索 世卫组织曾估计，季节性流感每年在全球会造成29万-65万人死亡，其危害性远大于普通感冒。

表1 金迪克所拥有的流感疫苗产品信息来源：金迪克招股书丨制表：生物探索编辑团队除了华兰疫苗和金迪克的流感疫苗以外，国内目前已经上市的流感疫苗如表2所示。流感病毒裂解疫苗和四价流感病毒裂解疫苗是华兰疫苗的两大支柱产品，其中四价流感病毒裂解疫苗占总营收的比例逐年升高，占比从2018年的75%增加至2020年的97%。

近日以来，我国南方多个城市出现了反季节流感暴发的现象，沉寂两年之久的流感病毒似有卷土重来之势。流感病毒的卷土重来让流感疫苗市场看到了希望和机会，6月15日至20日，金迪克、华兰生物股价分别上涨33.78%、20.63%。

图1 研究成果（图源：Nature Biotechnology）开发减毒疫苗的关键在于对病毒减毒，蛋白质作为病毒结构组成和正常生命活动所必需的成分之一，为研究病毒减毒提供了重要切入点。利用细胞蛋白清洁工，成功研发新型减毒疫苗技术中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所司龙龙课题组，以流感病毒为模式病毒，通过操控病毒蛋白质的降解，开发了蛋白降解靶向减毒病毒疫苗技术[1]，为高效流感疫苗的开发提供了新思路。如果该疫苗开发技术能够批准上市，用于研发高效减毒疫苗，或许可以高效攻击现有病毒。2020年金迪克四价流感病毒裂解疫苗产能利用率约42%，今年有望在行业需求提升的情况下通过产能释放获得业绩弹性[4]。研究人员通过动物模型评估了M1-PTD的体内安全性，先让动物感染上M1-PTD或野生型流感病毒，监测其死亡率、体重等指示性临床症状，并检查动物鼻洗液、气管和肺部中的病毒滴度。我国流感疫苗整体接种率约5%，与美国48.4%的流感疫苗接种率相差甚远，与世界卫生组织建议的流感疫苗目标接种率75%相比，还存有很大的提升空间[2]。

综上，研究人员基于合成生物学技术理念，将细胞内蛋白质降解机制拓展至病毒疫苗的设计中，为减毒病毒疫苗的设计开发提供了新思路。如何开发出更高效的流感疫苗，科学家一直在探索的路上。

司龙龙表示：基于蛋白质调控的减毒策略大致可以归纳为两个方面，一是抑制或阻断蛋白质合成以减少子代病毒组装所需的‘原料。目前，国内流感疫苗赛道的热门选手包括华兰疫苗、金迪克、百克生物等。

与此同时，因新冠而引发关注的mRNA技术也再度被应用到了流感疫苗的研发中，多个mRNA新秀开始积极布局流感疫苗的研发。通过实现病毒蛋白降解的条件性操控控制病毒的复制能力，进而将病毒减毒成为潜在的减毒疫苗[1]。

新型减毒疫苗技术问世，或可高效控制流感病毒。浙江省的流感已进入夏季高发期，宁波市最近两周流感检出率处于高位，检出的流感病毒株以H3N2为主。细胞内的蛋白清洁工——泛素-蛋白酶体系统被成功应用于开发PROTAC化学小分子药物，这种药物一端与靶蛋白结合，一端与特定的E3泛素连接酶结合，通过此方式可以有效降解目标蛋白。以上主要介绍了关于流感疫苗技术的最新科研进展，那如今流感疫苗市场如何？沉寂两年的流感近日高发，流感疫苗赛道再成热门近期，根据国家流感中心监测数据显示，南方省份流感病毒检测阳性率持续上升。

另外，我国流感疫苗接种率很低，行业还存在红利期。表2 国内已上市流感疫苗信息来源：中国流感疫苗预防接种技术指南（2021-2022）、中泰证券研究所丨制表：生物探索编辑团队注：由于信息渠道有限且更新可能延迟，或许存在不完整的情况。

不管是mRNA技术还是新型减毒疫苗技术，都代表了新型流感疫苗研发的希望。流感复苏再加之新冠病毒加持下人们对疫苗的接受程度普遍变高，相信未来会有更多药企涌进流感疫苗赛道，这将会极大缓解此前流感疫苗产能不足的问题。

世卫组织曾估计，季节性流感每年在全球会造成29万-65万人死亡，其危害性远大于普通感冒。图2 PROTAC病毒疫苗生产系统示意图（图源：Nature Biotechnology）在这项研究中，研究团队利用实验室常用的甲型流感病毒的模式病毒——WSN毒株，基于PROTAC技术开发了可条件性操控病毒蛋白稳定与降解的元件，成功构建了PROTAC流感病毒疫苗株M1-PTD[1]。

动物模型试验结果表明，PROTAC病毒疫苗引发了广泛而强大的免疫反应，包括体液免疫、粘膜免疫和细胞免疫[1]。此外，我国还有多款流感疫苗正处于临床试验中，比如，智飞龙科马、国光生科、赛诺菲巴斯德的四价流感病毒裂解疫苗[5]。沉寂两年的流感复苏再次让流感疫苗概念股火了一把，作为预防流感病毒的最有效方式，流感疫苗的研发受到众多药企的关注。在预防和控制流感病毒的过程中，流感疫苗接种被认为是最经济有效的方式之一。

题图来源：Wellsure Medical Practice，仅用于学术交流。流感与普通感冒不同，情况严重者甚至可能会并发病毒性肺炎

流感复苏再加之新冠病毒加持下人们对疫苗的接受程度普遍变高，相信未来会有更多药企涌进流感疫苗赛道，这将会极大缓解此前流感疫苗产能不足的问题。流感与普通感冒不同，情况严重者甚至可能会并发病毒性肺炎。

沉寂两年的流感复苏再次让流感疫苗概念股火了一把，作为预防流感病毒的最有效方式，流感疫苗的研发受到众多药企的关注。此外，我国还有多款流感疫苗正处于临床试验中，比如，智飞龙科马、国光生科、赛诺菲巴斯德的四价流感病毒裂解疫苗[5]。

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